Boas Práticas na Administração do Rituximab: Revisão Integrativa da Literatura / Good practices in Rituximab Administration: Integrative Literature Review / Buenas Prácticas en la Administración de Rituximab: Revisión Integradora de la Literatura

Introdução: O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano, amplamente utilizado no cenário terapêutico de vários diagnósticos. Por apresentar diferentes protocolos de administração, manejo e efeitos adversos, seu uso requer atenção da equipe de saúde. Objetivo: Descrever os protocolos infusionais do rituximab na primeira infusão, nas subsequentes e na dessensibilização, e caracterizar a sua segurança. Método: Revisão integrativa da literatura. A busca pelos periódicos foi realizada nas bases de dados e bibliotecas eletrônicas: LILACS, PubMed, MEDLINE, SciELO e BDEnf. Resultados: O cruzamento dos descritores proporcionou a identificação de 413 artigos. Destes, 113 foram lidos na íntegra e, ao final, 16 artigos foram aplicáveis ao desenho do estudo. Os artigos foram publicados entre os anos de 2016 e 2020, com predomínio da língua inglesa (87,5%). Quanto às principais formas de administração do medicamento, nove estudos abordaram a infusão por via intravenosa (em variadas modalidades de tempo) e sete por via subcutânea. Conclusão: De acordo com a literatura científica, todas as modalidades de infusão intravenosa e subcutânea demostram ser seguras e eficazes se os protocolos forem adequadamente indicados e corretamente aplicados

Introduction: Rituximab is a mouse/human chimeric monoclonal antibody, widely used in the therapeutic setting of various diagnoses, due to its different administration, management and adverse effects protocols; its use requires attention by the healthcare team. Objective: Describe the infusion protocols for rituximab in the first, subsequent and desensitization infusions, and characterize their safety. Method: Integrative literature review. The search was performed in databases and electronic libraries: LILACS, PubMed, MEDLINE, SciELO and BDEnf. Results: In all, 413 articles were eligible after crossing the descriptors. Of these, 113 were read in full and eventually, 16 articles matched the study design. The articles were published from 2016 to 2020, predominantly in English (87.5%). Concerning the main routes of administration in the studies included, nine addressed the intravenous infusion (in different modalities of time) and seven, subcutaneously. Conclusion: According to the scientific literature, all intravenous and subcutaneous infusion modalities are shown to be safe and effective if the protocols are correctly selected and applied

Introducción: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón/humano, ampliamente utilizado em el ámbito terapéutico de diversos diagnósticos. Debido a sus diferentes protocolos de administración, manejo y efectos adversos, su uso requiere la atención del equipo de salud. Objetivo: Describirlos protocolos de infusión de rituximab em la primera, subsiguiente y desensibilización, y caracterizar su seguridad. Método: Es una revisión integradora de la literatura. La búsqueda de revistas se realizó en bases de datos y bibliotecas electrónicas: LILACS, PubMed, MEDLINE, SciELO y BDEnf. Resultados: Cruzar los descriptores proporciono la elegibilidad de 413 artículos. De estos, 113 fueron leí dos íntegramente y al final, 16 artículos fueron aplicables al diseño del estudio. Los artículos fueron publicados entre 2016 y 2020, con predominio del inglés (87,5%). En cuanto a las principales formas de administración del fármaco, entre los estudios incluidos, nueve abordaron la infusión intravenosa (en diferentes modalidades de tiempo) y siete la vía subcutánea. Conclusión: Según la literatura científica, todas las modalidades de infusión intravenosa y subcutánea se muestran seguras y efectivas si los protocolos están debidamente indicados y correctamente aplicados

Conjuntivitis cicatrizal recalcitrante: Tratamiento de nueve pacientes con rituximab / Recalcitrant cicatrizing conjunctivitis. Treatment of nine patients with rituximab

La conjuntivitis cicatrizal es la consecuencia de distintas enfermedades oculares. Entre ellas, las más graves son el penfigoide cicatrizal y el síndrome de Stevens-Johnson crónico. El tratamiento de estas enfermedades con corticoides e inmunosupresores es habitualmente exitoso, pero unos pocos pacientes siguen un curso recalcitrante. En los últimos años se introdujo el uso de rituximab, asociado o no a gammaglobulina endovenosa, en forma abierta, para el control de la inflamación conjuntival. Describimos aquí el tratamiento de siete pacientes con penfigoide y dos con Stevens-Johnson recalcitrante, con rituximab. Ocho recibieron también gammaglobulina y todos alcanzaron la remisión de la actividad. Tres recayeron y recibieron dos o tres nuevos cursos de la medicación con mejoría sintomática. El rituximab probó ser una droga efectiva para el tratamiento de la conjuntivitis cicatrizal crónica recalcitrante.

Cicatrizing conjunctivitis is the final consequence of several diseases. The most severe among them are cicatricial pemphigoid and chronic Stevens-Johnson syndrome. Systemic immunosuppressive drugs and steroids are usually an effective approach to these diseases. However, a few patients follow a recalcitrant course unremitting to usual therapy. We describe the treatment with rituximab of seven patients with cicatricial pemphigoid and two with chronic Stevens-Johnson syndrome. Eight of them also received gammaglobulin and all achieved clinical remission. Three relapsed and required two or three new courses of rituximab with good control of disease activity. Rituximab proved to be an efficacious drug for chronic recalcitrant cicatrizing conjunctivitis.

Infectious complications as a predictor of mortality in patients with Non-Hodgkin lymphoma receiving rituximab- containing chemotherapy

Abstract Background Rituximab is a monoclonal antibody that increases the disease-free and overall survival of patients with non-Hodgkin lymphoma (NHL) CD20+. The objective of this study is to describe the prevalence and spectrum of infections in patients with NHL receiving rituximab-containing chemotherapy and the impact on survival. Materials and Methods From January 2011 to December 2012, all patients diagnosed with NHL who received at least one dose of rituximab were included. Results During the study period, 265 patients received rituximab; 108 (40.8%) males; the mean age was 60 ± 15 years. There were 177 infections in 85 patients, being the most common febrile neutropenia (n = 38; 21.5%) and mucosal barrier injury-related infections (n = 28; 15.8%). In 88 events (49%), there was a microbiologic diagnosis, being bacterial infection the most frequent (39.6%), but tuberculosis (TB) was developed in 4 cases (1.5%; incidence rate 721/100,000 person-year). During follow-up, 71 patients died (27%); in 35 cases, it was related to infection. There were no differences in follow-up between those who died due to infection versus those who died from another cause (p = 0.188). Multivariate analysis for mortality showed that age >60 years, failure to achieve a complete response, and development of an infectious complication increased the risk of death. Conclusions It is important to perform a screening test for TB in all patients who will receive rituximab and maintain a constant monitoring to detect an infectious process and begin treatment as soon as possible.

Anemia hemolítica autoinmune en Chile: un análisis retrospectivo de 43 pacientes / Autoimmune hemolytic anemia: review of 43 cases

Background: Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is an uncommon disease. In its presentation, it can be severe and even lethal. There is only one clinical report concerning this pathology in Chile. Objective: To describe the clinical characteristics and evolution of adult AIHA inpatients. Materials and Methods: Retrospective review of clinical records of adult AIHA inpatients between January 2010 and June 2018 was done. Demographic, clinical, laboratory and therapeutic information was analyzed. A descriptive, analytical and survival analysis was performed. Results: Forty-three adult patients diagnosed with AHIA were hospitalized in a period of 8 years. Median age was 63 years (range 22-86 years), mostly women (72%). Warm antibodies were detected in 36 cases (84%) and cold antibodies in seven. Seventy two percent of the patients had an underlying cause, and 58% were secondary to lymphoproliferative neoplasms. All patients except two, received steroids as initial treatment, with response in 37 (90%) of them. Three refractory patients received rituximab, with response in all of them, and relapse in one. Median follow-up was 38 months (range 2-98 months). Five year overall survival was 72%. Conclusion: AHIA in adults inpatients is a heterogeneous disease, mainly due to warm antibodies, and to secondary etiology.

Apresentação periorbitária de doença relacionada ao IgG4 / Periorbital presentation of IgG4 related disease

Resumo A doença relacionada ao IgG4 é uma condição imunomediada caracterizada pela presença de lesões com reação inflamatória associada à fibrose e à infiltração linfoplasmocitária rica em plasmócitos tissulares IgG4 positivos, compondo um espectro de doenças fibroproliferativas. A patogênese da DRIgG4 ainda é pouco compreendida e o tratamento é empírico. Relatamos o caso de um homem de 50 anos com lesões amareladas palpebrais associadas a edema local, diagnosticadas previamente como processo alérgico, até que biópsia com estudo imuno-histoquímico e dosagem de IgG4 sérico aventaram a hipótese de doença relacionada ao IgG4. Foi iniciado tratamento com corticoide e rituximabe, observando-se estabilização do quadro e sem apresentação de outras formas clínicas da doença.

Abstract IgG4-Related Disease is an immunomediated condition that is characterized by the presence of inflammatory lesions associated with fibrosis and lymphoplasmacytic infiltration rich in positive IgG4 tissue plasmocytes, forming a spectrum of fibroproliferative diseases. The pathogenesis of IgG4-RD is still poorly understood and the treatment is empirical. We report the case of a 50-year-old man with yellow eyelid lesions associated with local edema, previously diagnosed as an allergic process, until biopsy with immunohistochemical study and serum IgG4 dosage revealed the hypothesis of IgG4 related disease. Treatment with corticoid and rituximab was initiated, showing stabilization of the condition, without presenting other clinical forms of the disease.

Efectividad de Rituximab en el tratamiento de citopenias autoinmunes refractarias en adultos / Effectiveness of Rituximab in the treatment of cytopenias refractory autoimmune in adults

The term autoimmune cytopenias is referred to a heterogeneous group of diseases characterized by a reduced peripheral blood cell counts in one or more cellular series, because an immunological disorder. The first line therapy is steroids, followed by splenectomy or immunesupressant therapy in non-responders. Rituximab is an anti CD20 monoclonal antibody used as a third line in refractory patients or as an alternative to splenectomy. We present a retrospective study of nine patients with autoimmune cytopenias treated in a public hospital setting with rituximab. Five patients with the diagnosis of inmune thrombocytopenic purpura received it, all of them achieved hematological response (4 complete and one partial). The median time to the best response was 6 weeks, staying in this category after 6 months of follow up. Four patients with autoimmune hemolytic anemia received rituximab, three of them achieving partial response and one was lost from follow up. No severe adverse effects related to rituximab were registered.

Pioderma gangrenoso vulvar: revisión de la literatura a propósito de un caso causado por rituximab / Vulvar pyoderma gangrenosum: review of the literature on a case caused by rituximab

RESUMEN El Pioderma Gangrenoso (PG) es una enfermedad inflamatoria necrotizante crónica, que pertenece al espectro de las dermatosis neutrofílicas. Histológicamente se caracteriza por mostrar un infiltrado inflamatorio denso de neutrófilos de origen no infeccioso. El PG suele asociarse a enfermedades sistémicas como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide o diversas enfermedades hematológicas. Presenta fenómeno de patergia y suele responder satisfactoriamente a tratamientos inmunosupresores. Su etiología no está bien definida. En la literatura se han publicado 15 casos de pioderma gangrenoso vulvar asociado al uso de rituximab. Nosotros presentamos un nuevo caso, que tuvo lugar en una mujer de 37 años en tratamiento de mantenimiento con rituximab por un linfoma no Hodgkin folicular. El rituximab (MabThera®) es un anticuerpo que reconoce la molécula CD20, que es una proteína no glucosilada que se expresa en la superficie de los linfocitos B. Este fármaco se ha utilizado para el tratamiento de diferentes enfermedades reumatológicas en los últimos años.

ABSTRACT Pyoderma Gangrenosum is a chronic necrotizing inflammatory disease that belongs to the spectrum of Neutrophilic Dermatoses. Histologically, it is characterized by a dense inflammatory infiltrate of non-infectious neutrophils. Etiology is not yet well defined. It is usually associated with systemic diseases such as inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis or hematological diseases. It presents pathergy phenomenon and usually respond satisfactorily to immunosuppressive treatments. There have been published only 15 cases of vulvar pyoderma gangrenosum associated with the use of rituximab. We present a new case, which occurred in a 37-year-old woman on maintenance treatment with rituximab for a follicular non-Hodgkin's lymphoma. Rituximab (MabThera®) is an antibody that recognizes the CD20 molecule, which is a non-glycosylated protein that is expressed on the surface of B lymphocytes. This drug has been used for the treatment of different rheumatic diseases in recent years.

Predictores del uso off-label de rituximab en pacientes adultos: un estudio piloto / Off-label use of rituximab and associated factors in adult patients: a pilot study abstract

Introducción: comprender los factores que condicionan el uso off-label de los agentes monoclonales es crucial para su utilización racional. El objetivo de nuestro estudio fue describir la prevalencia de uso off-label de rituximab y los factores médicos, clínicos y socioeconómicos que se vinculan con dicha práctica. Métodos: estudio de corte transversal retrospectivo. Incluimos pacientes adultos con una primera indicación de rituximab entre 2010 y 2016. La exposición primaria fue definida como el momento de la pérdida de patente de rituximab. Otros factores considerados fueron el diagnóstico de base y las comorbilidades, así como también datos referentes a los médicos tratantes. El evento primario fue la prevalencia de prescripción off-label de rituximab. Utilizamos un modelo de regresión logística para estimar la asociación entre el tiempo y el evento primario. Resultados: de 160 pacientes adultos que iniciaron tratamiento con rituximab y fueron potencialmente elegibles se tomó una muestra aleatoria; 22 de ellos fueron incluidos en el análisis final. La prevalencia de uso off-label fue del 30,4% (IC 95%, 13,9 a 54,9%). No evidenciamos un cambio en el patrón de prescripción de rituximab asociado al tiempo de caída de la patente. El único factor predictor de dicho uso fueron las internaciones previas (7 vs. 1, p = 0,04). Conclusión: el uso off-label de rituximab es frecuente en nuestra población. Futuros estudios deberían estar dirigidos a determinar los factores asociados a esta práctica, así como a estimar el impacto en términos de eficacia y potencial toxicidad en esta población. (AU)

Background: the description of those characteristics that are associated with the off-label use of monoclonal antibodies remains paramount if we are to maximize the rational use of available resources. Our main objective was to describe the prevalence of off-label use of Rituximab, in addition to its associated factors (for example, prescribing physician and patient´s clinical and socioeconomic characteristics). Methods: we designed a retrospective cross-sectional study which included patients starting treatment with Rituximab between 2010 and 2016. Our main exposure was the time when Rituximab´s patent expired. Other potential factors associated with the off-label prescription pattern were baseline diagnosis and comorbidities in addition to the main characteristics of the prescribing physician. The main outcome was the prevalence of off-label use of Rituximab. We used a multivariate logistic regression model in order to estimate the association between time and our main endpoint. Results: out of 160 eligible patients that started treatment with Rituximab we included 22 adult patients in our main analysis by conducting a random sampling procedure. The prevalence of off-label use was 30.4% (95% CI, 13.9 to 54.9%). We did not find a change in the prescription pattern of Rituximab with regards to time and patent expiration. The only factor associated with off-label use were previous hospitalizations (7 vs. 1, p = 0.04). Conclusions: the off-label use of Rituximab is common in our population. Future studies evaluating distinct factors associated with such use as well as its impact in both potential efficacy and toxicity are warranted. (AU)

Linfoma difuso de células grandes B rectal en un paciente con colitis ulcerosa / Rectal diffuse large B cell lymphoma appearing after immunosuppression for ulcerative colitis: report of one case

Primary colorectal lymphoma is a rare form of presentation of gastrointestinal tract lymphomas. Inflammatory bowel disease and its treatment are risk factors for its development. We report a 47-year-old male patient with Ulcerative Colitis of two years of evolution, treated initially with azathioprine and later on with infliximab. Due to a relapse in symptoms after the second dose of infliximab, a new coloncoscopy was performed showing a rectal ulcerative lesion, corresponding to a large cell Non-Hodgkin's Lymphoma. The patient was successfully treated with RCHOP chemotherapy (Rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine prednisone). He is currently in disease remission.

Farmacoepidemiología del rituximab en un hospital pediátrico de alta complejidad / Rituximab pharmacoepidemiology in a tertiary-care pediatric hospital

Objetivo: Estudiar el perfil farmacoepidemiológico de rituximab en un hospital pediátrico de alta complejidad. Métodos: Diseño: Estudio de utilización de medicamentos: Prescripción ­ Indicación. Lugar: Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina. Participantes: pacientes que recibieron rituximab, de enero 2012 a junio 2014, comprendió 58 pacientes con 17 patologías distintas. Mediciones principales: se analizó la efectividad como: positiva, negativa e incierta. Se estudiaron las reacciones adversas al medicamento, que fueron procesadas y notificadas. Se evaluó también la manera de premedicar la administración del fármaco. Resultados: treinta y dos pacientes (55%) presentaron un resultado positivo luego del tratamiento,16 pacientes (29%) presentaron un resultado negativo y 9 (16%) tuvieron un resultado incierto. Los mejores resultados se obtuvieron en el tratamiento de pacientes con trasplante de médula ósea con infección por virus de Epstein Barr y en linfoma de Burkitt. Se hallaron 41 reacciones adversas en a 22 pacientes, la mayoría estuvieron relacionadas a la infusión. Se premedicó de 8 formas distintas a los pacientes. Conclusiones: Las patologías con mejores resultados son similares a lo esperado según la literatura consultada. El perfil de seguridad del rituximab lo ubica como un medicamento riesgoso. Es necesario mejorar el registro para ejecutar programas de farmacoepidemiología (AU)

Aim: To study the pharmacoepidemiological profile of rituximab in a pediatric tertiary-care hospital. Methods: Study design: Evaluation of medication use: Prescription ­ Indication. Place: Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina. Participants: patients receiving rituximab between January 2012 and June 2014, including 58 patients with 15 different conditions. Main measurements: effectivity was defined as: positive, negative, and uncertain. Adverse events associated with rituximab were studied, processed, and notified. Premedication for administration of the drug was also studied. Results: Thirty-two patients (55%) had a positive response,16 patients (29%) had a negative response , and 9 (16%) had an uncertain response to the treatment. The best results were obtained in patients undergoing bone marrow transplantation with Epstein Barr virus and in those with Burkitt's lymphoma. Forty-one adverse events were observed in 22 patients, related to drug-infusion in the majority of cases. Pre-medication was administered in the patients in 8 different ways. Conclusions: The conditions in which the best results were achieved were similar to those reported in the literature. The safety profile of rituximab places it among risk drugs. Registration needs to be improved to run pharmacoepidemiology programs (AU)

A Case of Therapy-Related Acute Leukemia With Mixed Phenotype With BCR-ABL1 After Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma

No abstract available.

Eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de pacientes menores de 18 años con encefalitis autoinmune refractario al tratamiento de primera línea (inmunoglobulina, pulsos corticoides y plasmaféresis) / Efficacy and safety of rituximab for the treatment of patients younger than 18 years with autoimmune encephalitis refractory to first-line therapy (immunoglobulin, corticoid pulses and plasmapheresis)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento rituximab para el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune refractarios a la inmunoterapia de primera línea. Aspectos Generales: La Encefalitis se refiere a un trastorno inflamatorio del cerebro que resulta en un estado mental alterado, convulciones, o problemas en el funcionamento del cerebro. Es de progresión rápida (menos de 6 semanas) y su incidencia estimada en paises industrializados de occidente (Finlandia, EEUU, Jutlandia, Inglaterra, Francia, Grecia, Canadá, Eslovenia) es de 6.3 a 7.4 casos por 100,000 habitantes (adultos y niños) por año y aproximadamente 10.5 a 13.8 casos por 100,000 niños por ano. Las causas de encefalitis mayormente reconocidas son las de origen infeccioso; no obstante, recientemente se ha descubierto que un 4% de las encefalitis son el resultado de la producción de anticuerpos que atacan los receptores neuronales y proteínas de superfície de las células involucradas en la transmisión sináptica, plasticidad, o excitabilidad neuronal. Tecnología Sanitaria de Interés: Rituximab: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une al antígeno CD20 localizado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros. Este antígeno se encuentra tanto en células B normales como malignas. Tras la unión a CD20, rituximab destruye las células B. Los posibles mecanismos de lisis celular incluyen la citotoxidad dependiente del complemento (CDC) y la citotoxidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC); debido a ello es usado para el tratamiento de sídromes linfoproliferativoscrónicos de estirpe B, en enfermedades autoinmunes y en otras entidades donde hay proliferación de linfocitos B. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia, especialmente la proveniente de ensayos clínicos, con respecto a la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune en las bases de datos MEDLINE, TRIPDATABASE, ScienceDirect y LILACS. Una vez identificados los artículos que respondían a la pregunta PICO, se pasó a revisar la bibliografia incluida en dichos artículos seleccionados, con la finalidad de identificar evidencia adicional. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Guideline for Clearinghouse (NGC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Agency for Healthcare Research and Quality (AHQR) y The Cochrane Collaboration. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a a eficacia y seguridad de rituximab, en comparación a la terapia de primera línea (inmunoglobulina intravenosa, pulsos de corticoides y plasmaféresis) o placebo, como tratamiento de segunda línea en pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autonmune refractarios a la inmunoterapia de primera línea.No se encontratón ensayos clínicos aleatorizados por lo que se incluyeron resultados de estudios observacionlaes y series de casos que aportaran información relevante. CONCLUSIONES: A la fecha, no existe evidencia suficiente sobre la eficacia científica de rituximab, con respecto a la inmunoterapia de primera línea (corticoesteroides, inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis) o placebo, en pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune refractarioa a la inmunoterapia de primera línea en términos de mayor calidad de vida y disminución de secuelas neurológicas. No se encontraron ensayos clínicos que hayan evaluado el uso de rituximab en la población de la presente evaluación de tecnologia sanitaria. La GPC clínica encontrada para el tratamiento de este tipo de pacientes no incluyen a rituximab dentro de sus recomendaciones. Del mismo modo, la única revisión sistemática identificada concluye que existe un aparente beneficio en el uso de la inmunoterapia de segunda línea con respecto al no uso de esta, pero que estos resultados se ven afectados por sesgos de selección y de reporte. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de rituximab como alternativa de tratamiento para pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune refractarios a la inmunoterapia de primera línea. El periodo de vigencia de este dictamen es de un año y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de rituximab en combinación con azatioprina o Mofetil micofenolato en pacientes adultos con diagnóstico de pénfigo refractario y con contraindicación a uso de corticoides por eventos adversos serios / Efficacy and safety of rituximab for the treatment of patients younger than 18 years with autoimmune encephalitis refractory to first-line therapy (immunoglobulin, corticoid pulses and plasmapheresis)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso del medicamento Rituximab (RTX) administrado en asociación a azatioprina o mofetil micofenolato (MMF) en pacientes con pénfigo seborreico refractario y con contraindicaciones para el uso de corticoides por eventos adversos serios, indicación actualmente no contemplada en el petitorio de medicamentos. Aspectos Generales: El pénfigo es un grupo de enfermedades ampulosas autoinmunes raras caracterizado por formación de ampollas y erosiones extensas en la piel y las mucosas. El pénfigo aparece comúnmente en la edad adulta, su distribución es igual entre hombres y mujeres, y ocurre en todas las razas aunque se le ha encontrado asociado a algunos alelos del HLA clase II (Tron 2005), los cuales son moléculas heredadas relacionadas con la respuesta inmune. Fisiopatológicamente, las ampollas se producen debido a la presencia de auto-anticuerpos IgG contra la desmogleina 1 y 3 de los queratinocitos, las cuales son proteínas de adhesión localizadas en la parte superior e inferior de la epidermis respectivamente. Tecnología Sanitaria de Interés: Rituximab: RTX es un anticuerpo citolítico anti CD20. RTX se une al receptor del CD20 induciendo la disminución de células B in vitro. La molécula CD20 se expresa específicamente en la superficie de los linfocitos B durante su diferenciación desde células pre-B a células B maduras. El dominio Fab de RTX se une al antígeno CD20 de los linfocitos B, y el dominio Fc favorece funciones inmunes para mediar la lisis de las células B. Los posibles mecanismos de la lisis celular incluyen la citotoxicidad mediada por el sistema del complemento y mediada por anticuerpos (FDA). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la eficacia y seguridad de RTX en terapia combinada con azatioprina o MMFen pacientes con diagnóstico de pénfigo eritematoso refractario o con contraindicaciones para el uso de corticoides en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Translating research into practice (TRIPDATABASE), así como dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guideline for Clearinghouse (NGC) and The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Los desenlaces clínicos a evaluar fueron mortalidad, remisión sostenida (definida como control de la enfermedad por más de 6 meses), calidad de vida, reacciones adversas, y disminución de la dosis de medicamentos coadyuvantes. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.qov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de RTX en terapia combinada con azatioprina o MMF en pacientes con diagnóstico de pénfigo foliáceo (incluyendo el eritematoso) refractario o con contraindicaciones para el uso de corticoides. No se encontró ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran a RTX como tratamiento de pénfigo foliáceo con o sin comparación con azatioprina o MMF por lo que se ha incluido resultados de estudios observacionales. CONCLUSIONES: Hasta el momento, no se ha identificado evidencia directa para responder si el uso de RTX en terapia combinada con azatioprina o mofetil MMFes mas efectiva y segura que la terapia con azatioprina o mofetil MMFen pacientes con diagnóstico de pénfigo eritematoso refractario y con contraindicaciones para el uso de corticoides por eventos adversos serios. No se ha encontrado en la presente evaluación de tecnología sanitaria evidencia consistente que establezca cual es el beneficio neto atribuible al uso de RTX por sobre otros inmunosupresores en pacientes con pénfigo eritematoso refractario y con contraindicación de uso de CE por eventos adversos severos, considerando que a la fecha se disponen de otros inmunosupresores de tercera línea recomendados en las guías consensuadas del manejo de pénfigo. expuesto El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de RTX como una alternativa de tratamiento para pacientes con diagnóstico de pénfigo eritematoso refractario y con contraindicación a uso de CE por efectos adversos severos.

Seguridad y eficacia de rituximab en el tratamiento detrombocitopenia inmune refractaria al tratamiento estándar en pacientes con diagnóstico de lúpus eritematoso sistémico / Safety and efficacy of rituximab in the treatment of immune defrombocytopenia refractory to standard treatment in patients with systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación del medicamento rituximab con relación a su uso en pacientes con trombocitopenia inmune secundaria a lupus eritematoso sistémico refractario a tratamiento con glucocorticoides, inmunosupresores e inmunoglobulinas. Aspectos Generales: El lupus es una enfermedad autoinmune crónica, en la cual el cuerpo ataca a las células sanas, mediante la producción de anticuerpos específicos para componentes del núcleo de la célula(1). Esta enfermedad afecta las células de distintos tejidos y órganos tales como la piel, riñones, corazón, pulmones, cerebro, vasos sanguíneos y articulaciones, ocasionando diversas manifestaciones clínicas tales como rash, artritis, serositis, nefritis, convulsiones, psicosis, anemia hemolítica y citopenia (e.g., trombocitopenia). Tecnología Sanitaria de Interés: Rituximab: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que tiene como blanco el antígeno de transmembrana (CD20) expresado en los estadios intermedios de maduración de los linfocititos. Una vez que este anticuerpo se une a CD20 bloquea su activación y diferenciación, lo que resulta en la eliminación de los linfocitos b, las células B de memoria y las células plasmáticas de vida corta; disminuyendo especialmente su función como célula presentadora de antígenos (APC por sus siglas en inglés). Asimismo, la disminución de linfocitos B modifica los niveles de linfocitos T reguladores, los cuales se encargan de modular la respuesta inmune, lo cual podría suponer un beneficio clínico. Por último, la disminución de las citoquinas producida por los linfocitos B también podría estar involucrada en el mecanismo de acción de rituximab. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El paciente que inspiró la presente pregunta PICO tiene un diagnóstico de LES con complicaciones hematológicas, específicamente trombocitopenia, que ha progresado a tratamiento con glucocorticoides, inmunoglobulina e inmunosupresores. Debido a las diferentes formas de abordar la condición de interés y con la finalidad de lograr ser lo más sensibles posibles a la hora de incluir evidencia que permita responder a la pregunta PICO original del presente dictamen, se consideraron tres preguntas PICO finales, las cuales incluyen 1) pacientes con LES, 2) pacientes con ITP (i.e., trombocitopenia inmune por cualquier causa) y 3) pacientes con trombocitopenia secundaria a LES. Si bien la pregunta PICO original parecería encajar mejor con la tercera opción de pregunta PICO final (i.e., pacientes con trombocitopenia secundaria a LES), se consideró una pregunta que incluyera pacientes con ITP de forma general, contemplando la posibilidad de que la trombocitopenia fuese concomitante y no secundaria a LES. Asimismo, se consideró otra pregunta PICO considerando toda la población con LES, para así lograr tener más sensibilidad al momento de seleccionar los estudios a incluir en la presente evaluación, sin riesgo de perder especificidad, ya que de igual modo se incluyeron a pacientes con ITP y con trombocitopenia secundaria a LES. Es por ello que se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (LES), trombocitopenia inmune (ITP) y trombocitopenia inmune secundaria a lupus eritematosos sistémico (ITP asociada a LES). Estas búsquedas se realizaron en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Una vez identificado los artículos que respondían a las tres preguntas PICO, se pasó a revisar la bibliografía incluida en dichos artículos seleccionados, con la finalidad de identificar algún artículo no identificado previamente en la búsqueda inicial. Adicionalmente, se hizo una búsqueda complementaria en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: La búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de rituximab se expandió para considerar de forma amplia la población de las tres preguntas consideradas en la presente evaluación, considerando a pacientes que fueran refractarios a tratamiento que incluyen glucocorticoides, inmunoglobulinas e inmunosupresores. Primero, se realizó una búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de rituximab como tratamiento de LES en pacientes refractarios a tratamiento estándar (los cuales incluyen glucocorticoides e inmunosupresores). Luego se realizó una búsqueda en pacientes con trombocitopenia inmune idiopática refractarios a tratamiento estándar (incluyendo también glucocorticoides e inmunoglobulina humana intravenosa). Por último, se realizó una búsqueda en pacientes con trombocitopenia inmune secundaria a LES. Con respecto a esta última búsqueda (i.e., pacientes con trombocitopenia inmune secundaria a LES) no se encontraron guías, evaluaciones de tecnología sanitaria, revisiones sistemáticas, ni ensayos clínicos específicos para esta población en particular. Sin embargo, sí se encontró una GPC de LES que menciona el tratamiento para pacientes con manifestaciones hematológicas. Asimismo, cierta información de la evidencia encontrada para LES e ITP podría también ser aplicable a pacientes con LES que manifiestan trombocitopenia. Así, se presenta la evidencia disponible, de dos de las tres preguntas PICO consideradas en el presente dictamen (i.e., para población con LES y para población con ITP), en guías de práctica clínica, evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas/meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: A la fecha, la evidencia encontrada sugiere que rituximab no supone un beneficio adicional al ya adquirido frente a la terapia estándar para LES e ITP. Así, no es posible justificar el uso de rituximab como una alternativa eficaz para el tratamiento de LES ni de ITP en pacientes refractarios a terapia convencional (e.g., glucocorticoides, inmunosupresores e inmunoglobulina). Adicionalmente, en la búsqueda realizada no se ha encontrado evidencia del uso de rituximab en pacientes con ITP secundaria a LES. Sin embargo, se considera que existe plausibilidad biológica para extrapolar la evidencia encontrada en pacientes con LES y con ITP, como evidencia indirecta para pacientes con ITP secundaria a LES refractarios a tratamiento convencional. Por lo tanto, tampoco se puede sustentar el uso de rituximab como alternativa eficaz para dichos pacientes. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI, no aprueba el uso de rituximab para el tratamiento de LES, ITP ni de ITP secundaria a LES en pacientes refractarios a terapia estándar.

Imaging findings for intravascular large B-cell lymphoma of the liver

Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL) is a rare subtype of extranodal diffuse large B-cell lymphoma that most commonly involves the central nervous system and skin. To our knowledge, no state-of-the art imaging findings have been reported for hepatic IVLBCL in the English literature. We report the first case of hepatic involvement of IVLBCL along with a literature review.

Rituximabe para o tratamento de linfoma não hodgkin de células b, folicular, cd20 positivo, em 1ª e 2ª linha / Rituximab for the treatment of b-cell non-hodgkin lymphoma, follicular, cd20 positive, 1st and 2nd line

Tecnologia: rituximabe (MabThera®). Indicação: 1ª linha de tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo (indução em combinação com quimioterapia, seguido pela manutenção, após resposta à terapia inicial). Comparador: Quimioterapia padrão (QT) + observação. Demandante: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Contexto: O Linfoma não-Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios linfáticos e sintomas generalizados. É uma doença incurável, com média de sobrevida entre 6 a 10 anos. Nos estádios iniciais (I e II), a radioterapia é o tratamento de escolha e resulta em índices de sobrevida global em 10 anos entre 60-80%, com sobrevida média aproximada de 19 anos. A maioria dos pacientes tem doença em estádio avançado (III e IV) no momento do diagnóstico, sendo indicada a quimioterapia. Os pacientes assintomáticos não necessitam de tratamento imediato. O rituximabe já está incorporado no SUS para o tratamento de outras duas doenças: linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e artrite reumatoide. Evidências científicas: Os estudos apresentados pelo demandante e pelo PTC elaborado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE/MS) mostraram que o tratamento de indução com rituximabe + QT aumentou significativamente a sobrevida global comparado a QT sozinho. Estes estudos apresentaram boa qualidade metodológica, mas com limitações relacionadas às características dos estudos primários, como diversos esquemas de QT utilizados e a inclusão de pacientes refratários ou em recaída. O tratamento de manutenção foi avaliado por uma metanálise, que não mostrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global nos pacientes tratados com rituximabe em 1ª linha em comparação com a observação. Essa metanálise mostrou resultados favoráveis apenas em pacientes refratários nos tratamentos anteriores ou que tiveram recaída da doença. Avaliação econômica: O estudo de custo-efetividade enviado pelo demandante apresentou grandes limitações que prejudicaram a clareza das informações, dentre elas a utilização de um modelo de Markov cuja pergunta de pesquisa foi diferente da proposta apresentada pelo demandante, tendo como objetivo avaliar o uso do tratamento de manutenção com rituximabe e partindo do pressuposto que todos os pacientes já utilizam o rituximabe em indução. Decisão: a recomendação inicial da CONITEC foi pela não incorporação da tecnologia. A consulta pública recebeu 34 contribuições e, após a análise das mesmas, o plenário decidiu por manter a recomendação de não incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. No entanto, o plenário reconheceu que o medicamento possui importante papel no tratamento da doença em questão no que diz respeito ao chamado tratamento de indução. Desta forma, a Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS apresentou uma análise para melhor definir o uso do medicamento no SUS, assim como o seu impacto orçamentário. O relatório com essa análise será publicada em consulta pública seguindo os mesmos tramites das demais solicitações de incorporações de tecnologias feitas à CONITEC.

Rituximabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo / Rituximab for the treatment of follicular, CD20 positive, B-cell non-Hodgkin's lymphoma

Tecnologia: rituximabe (MabThera®). Indicação: 1ª linha de tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo (indução em combinação com quimioterapia, seguido pela manutenção, após resposta à terapia inicial). Comparador: Quimioterapia padrão (QT) + observação. Demandante: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Contexto: O Linfoma não-Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios linfáticos e sintomas generalizados. É uma doença incurável, com média de sobrevida entre 6 a 10 anos. Nos estádios iniciais (I e II), a radioterapia é o tratamento de escolha e resulta em índices de sobrevida global em 10 anos entre 60-80%, com sobrevida média aproximada de 19 anos. A maioria dos pacientes tem doença em estádio avançado (III e IV) no momento do diagnóstico, sendo indicada a quimioterapia. Os pacientes assintomáticos não necessitam de tratamento imediato. O rituximabe já está incorporado no SUS para o tratamento de outras duas doenças: linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e artrite reumatoide. Evidências científicas: Os estudos apresentados pelo demandante e pelo PTC elaborado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE/MS) mostraram que o tratamento de indução com rituximabe + QT aumentou significativamente a sobrevida global comparado a QT sozinho. Estes estudos apresentaram boa qualidade metodológica, mas com limitações relacionadas às características dos estudos primários, como diversos esquemas de QT utilizados e a inclusão de pacientes refratários ou em recaída. O tratamento de manutenção foi avaliado por uma metanálise, que não mostrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global nos pacientes tratados com rituximabe em 1ª linha em comparação com a observação. Essa metanálise mostrou resultados favoráveis apenas em pacientes refratários nos tratamentos anteriores ou que tiveram recaída da doença. Avaliação econômica: O estudo de custo-efetividade enviado pelo demandante apresentou grandes limitações que prejudicaram a clareza das informações, dentre elas a utilização de um modelo de Markov cuja pergunta de pesquisa foi diferente da proposta apresentada pelo demandante, tendo como objetivo avaliar o uso do tratamento de manutenção com rituximabe e partindo do pressuposto que todos os pacientes já utilizam o rituximabe em indução. Decisão: a recomendação inicial da CONITEC foi pela não incorporação da tecnologia. A consulta pública recebeu 34 contribuições e, após a análise das mesmas, o plenário decidiu por manter a recomendação de não incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. No entanto, o plenário reconheceu que o medicamento possui importante papel no tratamento da doença em questão no que diz respeito ao chamado tratamento de indução. Desta forma, a Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS apresentou uma análise para melhor definir o uso do medicamento no SUS, assim como o seu impacto orçamentário. Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/06/2013 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. Portaria Nº 40, de 23 de agosto de 2013 - Decisão de não incorporar o medicamento rituximabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo nas condições propostas pelo demandante (indução e manutenção em primeira linha) no Sistema Único de Saúde (SUS).

Primary bone marrow B-cell non-hodgkin's lymphoma successfully treated with R-CHOP / Linfoma primario no hodgkin de células B en la médula ósea tratado con R-CHOP

Primary isolated bone marrow disease as a presenting feature of lymphoma is very rare. We describe the case of a Chinese with isolated bone marrow small B-cell lymphoma as a first manifestation. A 55-year old woman was admitted to our hospital with fever. Her peripheral blood smear and laboratory findings were suggestive of bicytopenia. Bone marrow specimen showed diffusely distributed small-sized lymphocytes. Combined with immunophenotypic and chromosomal analysis, a diagnosis of primary bone marrow B-cell non-Hodgkin's lymphoma was made. The patient was treated with R-CHOP (rituximab and cyclophosphamide, epirubicin, vindesine, and prednisone) regimen for six cycles. She had complete remission and is still alive without relapse. We concluded that primary bone marrow mature small B-cell lymphoma is a rare but distinctive subtype of lymphoma. The prognosis for this entity is poor but rituximab-based treatment is promising for improving its outcomes.

La enfermedad aislada primaria de la médula ósea como rasgo de manifestación del linfoma es muy rara. Describimos el caso de una paciente china con linfoma aislado de células B pequeñas en la médula como una primera manifestación. Se trata de una mujer de 55 años que ingresara a nuestro hospital con fiebre. El frotis de sangre periférica y los hallazgos de laboratorio apuntaban a una bicitopenia. El espécimen de la médula ósea mostró la presencia de linfocitos de pequeño tamaño distribuidos de manera difusa. En combinación con un análisis inmunofenotípico y un análisis cromosómico, se realizó un diagnóstico de linfoma primario no Hodgkin de células B de la médula ósea. La paciente recibió como tratamiento un régimen de seis ciclos de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, epirubicina, vindesina, y prednisona). Esto le permitió alcanzar una remisión completa, y todavía está viva sin que se haya producido recaída alguna. Concluimos que el linfoma primario de células B pequeñas maduras de la médula ósea es un subtipo raro pero particular de linfoma. La prognosis para esta entidad es pobre, pero el tratamiento a base de rituximab re-basado resulta promisorio en cuanto a mejorar su evolución clínica.

Medicamentos biológicos (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, rituximabe, abatacepte, tocilizumabe, golimumabe e certolizumabe pegol) para o tratamento da artrite reumatóide / Biological drugs (infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept, tocilizumab, golimumab and certolizumab pegol) for the treatment of rheumatoid arthritis

A DOENÇA: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso1. Acomete articulações de pequenas dimensões, como as das mãos e pés, mas qualquer articulação sinovial do corpo pode ser acometida. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades, tanto cotidianas como profissionais, com impacto socioeconômico significativo para o indivíduo e para a sociedade. Aproximadamente 50% dos indivíduos com AR ficam impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do início da doença. A TECNOLOGIA: Vários foram os demandantes que solicitaram a incorporação dos medicamentos biológicos no SUS, dentre eles, algumas empresas fabricantes e a Associação Nacional de Grupos de Pacientes Reumáticos ­ Anapar. Nem todos os medicamentos biológicos foram demandados, no entanto, a CONITEC decidiu fazer uma avaliação conjunta de todos os atualmente registrados no Brasil. Desta maneira, garante-se a eficiência de avaliação da incorporação de tecnologias e da revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatóide. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os medicamentos biológicos atualmente disponíveis no SUS para o tratamento da AR são infliximabe, adalimumabe e etanercepte1. A CONITEC decidiu avaliar todos os oitos medicamentos biológicos, registrados no Brasil para tratamento dessa doença, para verificar se um traz algum benefício sobre outro com relação à eficácia e segurança. No entanto, não há ensaios clínicos publicados que comparem diretamente todos os oito biológicos. Com isso, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou uma busca na literatura com o objetivo de encontrar revisões sistemáticas de estudos de comparação indireta entre esses medicamentos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de recomendar a incorporação dos medicamentos para AR: golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte no SUS, com as seguintes condições: atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde em conformidade com a deliberação da CONITEC; não haver associação de agentes biológicos devido ao seu conhecido potencial de imunodepressão e eventos adversos; reduzir o preço dos medicamentos biológicos, tendo em vista que a incorporação de todas as alternativas biológicas disponíveis no mercado para o tratamento da AR se dará exclusivamente se houver redução ao menor custo de tratamento. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 24, de 10 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte para o tratamento da Artrite Reumatóide (AR) no Sistema Único de Saúde (SUS).